AmB的抗菌活性

• 作用机制：结合真菌细胞膜麦角固醇形成孔隙和通道，以及对细胞膜的脂质过氧化损伤双重机制导致真菌细胞死亡
• 抗菌谱：对大部分念珠菌、曲霉菌、毛霉菌和隐球菌等有抗菌活性，是许多暗色真菌及双相真菌的一线治疗药物
• 耐药情况：葡萄牙念珠菌、土曲霉等通常对AmB耐药
• 耐药性：耐药菌株少见，但部分真菌对其耐药

AmB不同制剂的药动学特性

• 剂型分类：两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-D）、两性霉素B脂质体（L-AmB）、两性霉素B胶状分散体（ABCD）、两性霉素B脂质复合物（ABLC）
• 肾毒性：AmB-D肾毒性明显，80％患者使用会影响肾组织；AmB脂质剂型肾毒性发生率可降低约50%；L-AmB能显著降低重度肾毒性的发生风险
• 肝毒性：AmB可能引起肝损害，肝病患者需避免应用AmB-D，严重肝病患者禁用；L-AmB通常是肝衰竭患者的治疗首选
• 输液反应：脂质体引发的输液反应显著低于脂质复合物和脱氧胆酸盐
• 推荐意见
  • IFD合并肾功能不全患者或联用其他肾毒性药物患者建议优先考虑使用AmB脂质剂型，不推荐使用AmB-D
  • 肝功能不全患者选择L-AmB、ABLC或ABCD进行治疗，其中L-AmB证据最充分，同时应严密监测不良反应
  • 肾功能不全患者或联用其他肾毒性药物患者优先考虑使用AmB脂质剂型
  • 肝功能不全患者选择L-AmB、ABLC或ABCD进行治疗，同时严密监测不良反应

AmB制剂的给药方法

• AmB-D和ABCD：初始用药先给予较低剂量，数日内逐步升至目标剂量；可联合局部用药提高疗效
• L-AmB：输液反应发生率低，首剂可直接按目标剂量给药；输注更便捷，无需常规避光；常规剂量下输注时间为30-60min，剂量＞5mg·kg⁻¹·d⁻¹时输注时间为2h
• 静脉给药：L-AmB输液反应发生率低，可直接按目标剂量给药
• 局部给药：AmB-D可局部给药提高疗效，但脂质剂型无局部应用适应证
• 推荐意见：不同AmB制剂的给药方法需权衡疗效、安全性和便捷性，并密切监测其不良反应；静脉治疗时L-AmB更便捷，可更快达到目标剂量；当单纯静脉用药难以达到理想的治疗浓度时，可考虑AmB-D局部给药提高疗效
• 推荐意见：权衡疗效、安全性和便捷性，密切监测不良反应

IFD的微生物学检查技术

实验室检查

• 微生物学检查：真菌直接镜检（操作简便，适用多种样本，可快速报告结果，但存在假阴性等问题，多次取材、荧光染色可提高检出率）、真菌培养、血清学检查（隐球菌抗原检测、曲霉GM试验、3-β-D葡聚糖检测、抗体检测）
• 组织病理学检查：与真菌培养检查同时进行，可快速确诊
• 微生物学检查：真菌直接镜检、真菌培养、血清学检查
• 组织病理学检查：与真菌培养检查同时进行，可快速确诊

分子生物学检查

• 新型技术：宏基因组二代测序（mNGS，应用广泛，可直接检测细菌、真菌的菌种和属，还可鉴定菌株）、PCR技术、微生物质谱、即时检验技术、色谱与分子生物学技术结合分析法、纳米孔测序技术（实时检测和高通量，在移植后抢救性治疗和复杂病例诊断中具重要意义）
• 耐药检测：结合新型检测技术对多种临床标本中扩增的病原体序列进行病原体耐药性突变分析
• 新型检测技术：mNGS、PCR技术、微生物质谱、即时检验技术等
• 推荐意见：肝移植受者发生IFD后，快速、精准的病原学诊断是启动有效抗感染治疗的关键；高危患者应采用分子生物学技术联合经典病原学诊断方法，动态监测以实现早期精准诊治
• 推荐意见：高危患者采用分子生物学技术联合经典病原学诊断方法，动态监测

肝移植受者AmB的临床合理应用

• 感染情况：真菌感染发病率为5% - 42%，90％的真菌感染发生在肝移植后2个月内；病原菌以念珠菌最多见，其次为曲霉和隐球菌；病死率为40% - 80%，肺部是最常见的深部真菌感染部位
• 治疗分级：预防、拟诊治疗（经验治疗）、临床诊断治疗（抢先／诊断驱动治疗）、确诊治疗（目标治疗）
• 预防策略：一般预防与靶向抗真菌预防结合；高危因素包括供者来源感染、再次行移植手术等；具有高危因素的肝移植受者可静脉给予L-AmB或米卡芬净、卡泊芬净预防，疗程为移植后2 - 4周或者直至高危因素去除

肝移植受者术后侵袭性念珠菌病

• 概述
  • 好发时间：肝移植后1个月内
  • 感染率：约41.1%
  • 常见菌群：白念珠菌、光滑念珠菌等
  • 危险因素：手术时间延长、再次移植等
  • 临床表现：从无症状感染到感染性休克
• 发病率：肝移植后最常见的IFD，感染率约为41.1%
• 危险因素：手术时间延长、再次移植、念珠菌定植等
• 治疗药物：AmB-D和AmB脂质剂型是首选治疗药物
• 治疗
  • 首选药物：AmB-D和AmB脂质剂型
  • 推荐意见
    • 中性粒细胞减少或缺乏者：用棘白菌素类或L-AmB治疗
    • 非中性粒细胞减少或缺乏者：用棘白菌素类初始治疗，耐药者考虑L-AmB
    • 中枢神经系统念珠菌病：首选L-AmB或AmB-D，可联合氟胞嘧啶
    • 念珠菌菌血症：每周≥2次复查血培养，至连续2次阴性
    • 单纯性念珠菌菌血症：症状体征消失且血培养转阴后继续治疗2周，复杂者延长
    • 监控CNI类药物浓度，必要时调整剂量
    • 中性粒细胞减少或粒细胞缺乏患者使用棘白菌素类药物或L-AmB进行治疗
    • 非中性粒细胞减少或粒细胞缺乏患者使用棘白菌素类药物进行初始治疗
    • 中枢神经系统念珠菌病患者初始治疗首选L-AmB或AmB-D
    • 念珠菌菌血症患者规律复查血培养
    • 单纯性念珠菌菌血症治疗疗程为感染症状消失后继续治疗至血培养转阴后2周
    • 严密监控CNI类药物浓度，必要时调整剂量

肝移植受者术后侵袭性曲霉病

• 概述
  • 好发时间：移植后1年内
  • 感染率：＜10%，病死率高
  • 病原菌：烟曲霉、黄曲霉等
  • 胸部CT表现：肺部结节影、光晕征等
  • 诊断金标准：组织病理学及组织培养
  • 高危因素
    • 早期：再次移植、肾衰竭等
    • 晚期：泼尼松累计用量大、WBC降低等
• 感染情况
  • 常发生于移植后1年内
  • 实体器官移植受者中发病率<10%，但致死率高
  • 肝移植受者感染曲霉3个月内病死率可达80% - 90%，中枢神经系统感染预后更差
• 病原菌
  • 烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉和土曲霉等
• 胸部CT表现
  • 肺部结节影及周围光晕征
  • 肺部空洞影及典型新月征
• 诊断标准
  • 组织病理学及组织培养是金标准
• 高危因素
  • 早期：再次移植、肾衰竭、暴发性肝衰竭、手术复杂或再次手术、使用单克隆抗体药物等
  • 晚期：移植后3个月内泼尼松累计使用量＞6g、肾衰竭、血液透析、WBC降低、移植物慢性功能丧失等
• 治疗
  • 一线用药：伏立康唑
  • 二线药物：棘白菌素类和多烯类
  • 推荐意见
    • 经验性治疗：L-AmB为一线药物
    • 确诊曲霉感染：AmB脂质剂型为二线药物，肝功能不全选L-AmB
    • 土曲霉与黄曲霉感染：优先选三唑类，不用AmB-D及其脂质剂型
    • 经验性治疗：L-AmB是一线治疗药物，推荐剂量为3 - 5mg·kg⁻¹·d⁻¹
    • 确诊治疗：AmB脂质剂型是二线药物，L-AmB耐受性优于ABLC；合并肝功能不全首选L-AmB；L-AmB推荐剂量为3 - 5mg·kg⁻¹·d⁻¹，ABLC推荐剂量为5mg·kg⁻¹·d⁻¹，治疗周期6 - 12周或至指标正常
    • 特殊病原菌治疗：土曲霉与黄曲霉感染优先选三唑类药物，不建议用AmB-D及其脂质剂型

肝移植受者术后新生隐球菌病

• 概述
  • 发病率：0.2% - 4.1%
  • 好发时间：移植后1年，偶发于3个月内
  • 常见亚型：新生隐球菌和格特隐球菌
  • 临床表现：头痛、发热等
• 感染情况
  • 常发生于移植后1年后，3个月内偶有发生
  • 实体器官移植受者第3位常见致病真菌，发病率呈增加趋势
• 病原菌亚型
  • 新生隐球菌和格特隐球菌
• 临床表现
  • 头痛、发热和精神症状
• 治疗
  • 诱导治疗：AmB不同剂型联合氟胞嘧啶
  • 巩固维持治疗：氟康唑等三唑类药物
  • 推荐意见
    • 单药治疗：用L-AmB或ABLC，使用≥4周
    • 联合治疗：L-AmB联合氟胞嘧啶，使用≥2周
    • 隐球菌性脑膜炎：诱导期选低剂量AmB-D联合氟胞嘧啶或氟康唑，重症选L-AmB
    • 单药治疗：可单独用L-AmB或ABLC，L-AmB推荐剂量为3 - 4mg·kg⁻¹·d⁻¹，ABLC推荐剂量为5mg·kg⁻¹·d⁻¹，使用时间≥4周
    • 联合治疗：L-AmB（3 - 4mg·kg⁻¹·d⁻¹静脉滴注）联合氟胞嘧啶（100mg/kg分4次口服），使用时间≥2周
    • 隐球菌性脑膜炎：诱导期选低剂量AmB-D(0.5 - 0.7mg·kg⁻¹·d⁻¹），联合氟胞嘧啶或氟康唑，重症首选L-AmB替代AmB-D

肝移植受者术后侵袭性毛霉病

• 概述
  • 致病真菌：根霉属、毛霉属等
  • 累及部位：肺、鼻-眶-脑等
  • 治疗关键环节：早期诊断、逆转宿主因素等
• 感染情况
  • 由毛霉目真菌引起，可累及多脏器
  • 诊治困难，病死率高
• 治疗关键环节
  • 早期诊断
  • 逆转宿主因素
  • 手术切除感染病变
  • 抗真菌治疗
• 抗真菌药物治疗
  • 主要药物：AmB、艾沙康唑、泊沙康唑等
  • L-AmB是初始治疗首选药物
  • AmB-D曾是一线药物，现仅为备选
  • 泊沙康唑、艾沙康唑用于挽救或转换治疗
  • 有研究显示AmB脂质剂型联合泊沙康唑或艾沙康唑疗效优于单药
• 治疗
  • 首选药物：L-AmB
  • 其他药物：AmB-D、艾沙康唑、泊沙康唑等
  • 推荐意见
    • L-AmB一线用药：足量初始剂量可降病死率
    • 毛霉目真菌感染：大剂量L-AmB治疗，AmB-D因不良反应不作为首选
    • 调整AmB剂量：根据体质量、肝肾功能等调整，可联合艾沙康唑或泊沙康唑
    • L-AmB一线用药，及时治疗可降低病死率
    • 一线应用大剂量L-AmB（5 - 10mg·kg⁻¹·d⁻¹），疗程数周至数月；AmB-D（1 - 1.5mg·kg⁻¹·d⁻¹）因不良反应不作为首选
    • 调整AmB剂量，定期监测，推荐联合艾沙康唑或泊沙康唑治疗

肝移植受者真菌感染预防

• 减少控制危险因素：养成卫生习惯、合理用免疫抑制剂等
• 加强多学科合作：合理应用AmB及其他抗真菌药物
• 减少和控制危险因素
  • 养成良好卫生习惯
  • 合理应用免疫抑制剂与血药浓度监测
  • 术后早期保护性隔离
  • 慎重选择供者
  • 预防性使用抗菌药物
  • 病原学培养及药敏试验
• 多学科合作
  • 合理应用AmB及其他抗真菌药物